崇祯十一、十二年之交的清兵入塞，使局势急转直下。不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。张献忠在谷城厉兵秣马一年有余，终于在崇祯十二年五月再举反旗，李自成前去会合，八月以后又分东西两头行动，至此"抚局"破产，明朝内地再度陷入干戈扰攘之中。
杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅李希沆、王志举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职。崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职。没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿被捕，他显然难脱干系;崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，于崇祯十二年八月二十五日下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑。经过一番准备后，杨嗣昌于九月六日陛辞，当日平台饯行时崇祯帝赠诗曰:"盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。"杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。
杨嗣昌抵达湖广襄阳行营以后，便积极展开部署，以围剿张献忠。崇祯十三年二月，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果"斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。"张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳。崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。但是，由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命，陕西总督郑崇俭也对他阳奉阴违。崇祯十三年八月，官军在夔州府大昌县土地岭吃了败仗，局面再度恶化。因为四川巡抚邵捷春无能，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。张献忠流窜四川，杨嗣昌尾随追击，疲于奔命，张献忠曾作顺口溜挖苦道:"前有邵巡抚，常来团转舞;好个杨阁部，离我三天路"。当时杨嗣
昌曾贴出告示说:有能擒斩张献忠者，赏银万两。不久后他的行营衙门惊现张献忠的传单，上面写道:"有斩阁部者，赏银三钱。"杨嗣昌瞠目结舌，对周围疑神疑鬼，身心更加痛苦。
张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。二月五日，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀，张献忠在处死朱翊铭时还说:"吾欲断杨嗣昌头，嗣昌在蜀，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。"
当时杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，他在崇祯十四年正月八日就向皇帝感叹:"此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣!更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。"二月二十八日，杨嗣昌为追击出川的张献忠而行军至夷陵时，得知洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息时，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃。从此杨嗣昌饮食不进，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。三月初一日，杨嗣昌死于沙市。关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。他去世后，崇祯帝亲撰祭文，追赠太子太傅，并哀叹:"自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。"虽然他也下令追究杨嗣昌使二藩沦陷的责任，但最终以"议功"之例免罪。针对攻击杨嗣昌的上疏，崇祯帝也一概留中。他把六部九卿、科道等官召进宫内，宣布:"杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁;况尚有才可取。"接着他训斥上疏的臣工是"大家排斥，意欲沽名。本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。"杨昌以辅臣之礼葬于龙阳县，两年后张献忠破武陵，扒开杨嗣昌的坟墓并烧其灵柩，后来其子孙移葬其于桃源县金厂溪月宏山下。
“此人颇有谋略，可惜不在召唤范围内啊。”刘辩无奈。
而又如孙传庭吗，孙传庭一表人才，多有谋略，万历四十七年中进士，初授永城知县。天启初年进入北京任职，为吏部验封主事，再升至稽勋郎中，两年后因不满魏忠贤专政，弃官回乡。
请缨任陕西巡抚，负责剿灭农民军。孙传庭在榆林建军，号为秦军。此时洪承畴正与李自成战于陕北，卢象升调任宣大总督后，民军首领闯王高迎祥自湖广复出，来到陕西，欲自汉中进攻西安。孙传庭领秦军镇守，高迎祥无法攻克，遂意图自子午谷入，直逼西安。孙传庭料之，在子午谷的黑水峪以逸待劳，激战四天后，高迎祥溃败，后被俘，送往北京处死，而其外甥李自成继任闯王。
马进忠等部再渡西折入陕，进袭商州、洛南、蓝田等地。孙传庭率部与各路明军以优势兵力接连打击了起义军圣世王、瓜背王、一翅飞、镇天王等部，才使关中以南地区趋于平定。
过天星、混天星的起义军从徽等地经凤翔将通向澄城时，孙传庭指挥其部分五路合击该起义军于杨家岭、黄龙山一带，捕杀二千余人，又在(鄜)州(今陕西富县)以西、合水以东的方圆三、四百里的深沟峡谷内采用分兵堵截，机动设伏的战术再败起义军，并打退了驰援陕西起义军的马进忠、马光玉所率领的宛、洛之部后，又与洪承畴在潼关南原以重兵埋伏，使闯王李自成部几乎全军覆没，李自成仅以18骑兵突围而走。至此，陕西境内的起义军几被镇压下去。此时明军情势大好，但因清军在此时攻入长城，崇祯帝急调洪承畴与孙传庭回京防御，李自成便得多尔衮、岳托率清兵分路从墙子岭(今密云东北)、青山口(入长城，明京师戒严;督各路入京勤王之兵的总督卢象升在巨鹿阵亡。明廷遂召孙传庭、洪承畴主持京师防守，升孙传庭为兵部右待郎兼右佥都御史，指挥各路援军。孙传庭抵达京郊后，由于他和主和派的杨嗣昌及中官高起潜矛盾颇深，崇祯帝降旨不准他入京朝见，而洪承畴则在京郊受到慰劳，并奉旨进殿拜见崇祯帝。孙传庭对此不平待遇自然大为不满。杨嗣昌任洪承畴为蓟辽总督，并主张将陕西军全部留下，用于守卫蓟辽。孙传庭对此极力反对，认为"秦军不可留也。留则贼势张，无益于边，是代贼撤兵也。"杨嗣昌对孙传庭的意见置之不理，孙传庭对此不胜忧郁重重，以致耳聋。
朝廷调孙传庭总督保定、山东、河南军务，孙传庭立即上疏请见皇帝，但因杨嗣昌的百般阻挠而未成。孙传庭心中愠怒，引病告休。但杨嗣昌仍不放过，言孙传庭称病乃推托之举。崇祯帝大怒，将孙传庭贬为平民后，又将其禁囚，以待判决。
崇祯十三年，李自成移军河南，时河南大饥，史载:饥民"惟恐自成不至"，"从自成者数万"。在孙传庭下狱的三年期间，熊文灿、杨嗣昌在镇压起义军的战争中连遭败绩，闯王李自成在河南打开了局面，拥兵数十万。