薛万彻出身将门，父亲是隋左御卫大将军薛世雄，隋末为涿郡太守。

公元617年，薛世雄在河间之战中败于窦建德率领的河北义军，惭恙发病，不久便去世了。

薛万彻自与兄长薛万均随父亲客居幽州，兄弟二人都因武艺出众受到涿郡守将罗艺的赏识。

后二人与罗艺一齐归附唐高祖李渊，授车骑将军，武安县公。

武德元年十一月，窦建德攻克冀州，声威大盛，十二月，窦建德又率十万人进攻幽州。

罗艺准备出击交战时，薛万均建议说：“众寡不敌，今若出门，百战百败，当以计取之。可令羸兵弱马阻水背城为阵以诱之，观贼之势，必渡水交兵。万均请精骑百人伏于城侧，待其半渡击之，破贼必矣。”

罗艺采纳了这个计策，交战开始，窦建德果然引兵渡水，薛万彻随兄长薛万均率百名精骑突袭窦建德，大败其军。

武德三年十月，窦建德再次率领二十万人马再次攻打幽州。

窦建德兵已登上城堞，情况万分危急。

此时薛万均、薛万彻率敢死队百人从地道潜出，迂回到窦军背后，突然袭击，窦军败逃，二人共斩首千余级。

武德四年，窦建德于长安被斩，其部将刘黑闼起兵反唐，唐命李神通为山东道行台右仆射，负责征讨刘黑闼。

九月，李艺（即罗艺，赐姓李）率军与李神通会师，唐又征调邢、洺、相、魏、恒、赵等州兵共五万余人，与刘黑闼军战于饶阳城南。

唐军列阵十余里，刘黑闼人少，沿河堤成单行阵以拒唐军。

时值风雪交加，李神通乘风进击，不久风向逆转，刘黑闼趁势反击，唐军大败，兵马军资损失三分之二。

当时李艺率军居阵西，进破刘黑闼部将高雅贤，追逐数里，得知大军失利，遂退保藁城。

刘黑闼进击，李艺军败，其将薛万均、薛万彻在这次作战中被俘，被刘黑闼“截发驱之”，兄弟二人逃回后，李艺也率军撤回幽州。

这一战，堪称兄弟二人奇耻大辱。

入朝后，薛万均被秦王李二收入幕府，而薛万彻则被太子李建成收入东宫。

李建成知道薛万彻勇猛，将他引为心腹。

玄武门之变时，薛万彻和东宫翊卫车骑将军冯立、屈唾至直府左车骑谢叔方率东宫、齐府精兵两千人赶来，猛攻玄武门，守门兵拼死力守。

薛万彻见久攻不下，便想率军攻打秦府，秦府将士闻讯大惧。

此时，尉迟敬德持李建成、李元吉首级赶到示众，东宫、齐府士卒遂溃散。

薛万彻只得率数十骑逃到终南山。

薛万彻躲避起来后，李二多次派人安抚，薛万彻这才出来谢罪。

李二说：“此皆忠于所事，义士也。”

对其既往不咎，初七，李渊立李二为皇太子，七月初六，薛万彻被任命为右领军将军。

之后，薛万彻又击败突厥，从征吐谷浑，大败薛延陀。

在贞观十八年时，薛万彻任左卫将军，还娶李二的妹妹丹阳公主为妻，加封为驸马都尉。

不久，薛万彻迁右卫大将军，转杭州刺史，迁代州都督，又召拜右武卫大将军。

不过在之前征讨高句丽时，薛万彻在军中，恃才傲物，盛气凌人，于是有人上书，状告薛万彻。