张四维出任内阁首辅。次年，张四维老父去世，他回家守丧。这时，吕调阳已辞官回家养病，马自强也已病死。内阁中就数申时行资格老了。于是，他继张四维出任内阁首辅。
内阁中又新进余有丁、许国、王锡爵和王家屏四人。四人中，许国是歙县人，嘉靖四十四年第三甲第一百零八名进士。王锡爵是太仓人，嘉靖四十一年与申时行同榜登科，名次申时行，为第一甲第二名，即所谓的"榜眼"。王家屏乃大同山阴人，隆庆二年第二甲第二名进士。申时行、许国、王锡爵的里籍都属南直隶，算是同乡，关系极为密切。王锡爵是御史李植等力荐入阁的，他曾反对过张居正"夺情"，有些名望。李植等与申时行不合，荐王锡爵入阁，原是为了削弱、牵制申时行的权力、行动。谁知，王锡爵入阁后很快便与申时行抱成一团，成为申时行最亲密的盟友。余有丁和王家屏势孤，只能依附于申时行、许国、王锡爵三人。申时行有效地控制了内阁。在这种局面下，首辅申时行振作起来，欲有所作为。
早在张四维当政时，张居正便受到反对派的诬陷。万历十一年三月，神宗下令追革张居正的官衔，废止他的改革措施。作为内阁首辅的张四维曾曲意巴结张居正，他也鼓噪诋毁张居正，一改张居正时的做法，开通言路，起用被张居正贬抑的官员。张居正的余党很害怕，竭力巴结申时行以为助。申时行不大赞同张四维的做法。但当申时行执政后，他却不得不沿着张四维的路子走，务为宽大，起用稳重守成的官员，广开言路。他的这种做法，博得了大多数官员的赞誉。
然而，这种局面并未能维持多久。申时行广开言路，那些御史、给事中等言官活跃起来，纷纷指斥张居正执政时，遏阻言路，历数其罪行。申时行是张居正的心腹之一，言官们在指斥张居正时，无意或有意地涉及到申时行。申时行表面上宽以待之，示有海量，但内心却恨之入骨。后来，他实在难以忍让了，遂与言官们公开交锋，想方设法贬黜那些攻击张居正而涉及到他的人。
“此人倒是也不错，不过相比于前几人，还是要差了一些啊。”刘辩感叹道。
自万历十三年起，申时行便公开与言官对阵了。这年，御史张文熙上疏，历数从前的阁臣专恣自断的四种表现:各部各院都设，记录官吏功过，送内阁考察升降;吏部、兵部挂选官员，都得经内阁认同;督抚巡接办事，无不密谒内阁大臣请教;内阁首辅奉诏拟旨，独自行事。申时行上疏论争，对前三条，他认为是内阁的职权范围许可的，内阁中有徇私舞弊的可罢黜，但若因有一、二个阁臣徇私舞弊就把内阁的职权削弱，未免因噎废食。对最后一条，他说内阁首辅奉诏拟旨，曾无专断之举，都同内阁其他大臣商议。神宗觉得申时行讲得有理，遂绌张文熙之议不用。
此后，言官与申时行的矛盾冲突更加激烈，内阁其他大臣也卷入。"高启愚案"是言官与阁臣争斗的典型事例之一。
御史丁此吕上疏揭发礼部侍郎高启愚主持南直隶乡试时，出题，是劝进张居正当皇帝。神宗将他的奏疏批示申时行处理。申时行说:"丁此吕以这种暖昧问题陷人于死罪，臣恐谗言接踵而至，不是清明王朝所应有的。"吏部尚书杨巍秉承申时行心意，建议将丁此吕贬出京师，神宗采纳。这下，惹怒了众言官，给事中、御史王士性、李植等纷纷上疏弹劾杨巍阿申时行意，蔽塞言路。神宗又觉得他们讲得有道理，诏令罢免高启愚，丁此吕留任。申时行见状，遂与杨巍一同上疏辞官。内阁大臣余有丁、许国上疏反对留任丁此吕，许国是申时行的好友，采取一致行动，也上疏辞官，向神宗施加压力。于是，神宗乃维持原来的判决，贬丁此吕出京。言官们群起攻击许国，申时行奏请按情节轻重惩治众言官。言官们与阁臣更加对立，有如水火。
是朱常洛，他的母亲王氏是慈圣皇太后的侍女，一次，神宗去朝见母后，遇上了王氏，一时冲动，临幸了她，遂有朱常洛。但神宗并不喜欢王氏，也不爱她生的朱常洛。朱常洛4岁那年上，神宗宠爱的郑贵妃生下了朱常洵，子以母贵，朱常洵倍受神宗的宠爱，神宗意欲立他为皇储。废长立少，是不合乎封建礼法的，公卿大臣怕神宗真的走这步棋，遂推内阁首辅申时行为首，联名上疏，请立朱常洛为皇储。神宗置之不理。
通过这次上疏，申时行彻底明白了神宗的心意，那就是立朱常洵为皇储。申时行既想讨好神宗皇帝，赞同他废长立少，又怕此举得罪公卿大臣。想来想去，他决定采取首鼠两端的策略，在神宗面前赞同废长立少;在群臣面前，则装作恪守礼法，反对废长立少。
一些大臣见神宗不听劝谏，便把攻击的矛盾指向郑贵妃，颇多指斥。神宗见爱妃遭到贬斥，大为光火。申时行见状，献上一计:官员上疏言事，范围限定在自己的职掌内;不是职权范围的，不得妄言。各部各院的奏疏，都先交各部各院长官，由他们审查，合乎规定的，才准上呈皇帝。神宗对此妙计大加称赞。从此，没人再敢指斥郑贵妃了。
但群臣建议尽快立朱常洛为皇储的呼声不断，申时行也装模作样地上疏劝谏了几次。神宗不能不有所表示了。万历十八年，他下诏说:"朕不喜鼓噪。诸臣的奏疏一概留中，是痛恨一些人离间朕父子。如果你们不再鼓噪，就于后年册立。否则，等皇长子十五岁以后再说。"申时行急忙戒告诸臣不要再鼓噪了。第二年，工部主事张有德上疏，请订立册封仪式。神宗怒，诏令册立之事延期一年。内阁中也有疏上奏，请准备册立之事。当时，申时行适逢休假，主持内阁事务的许国出于对申时行的尊敬，上疏署名，把他列在首位。申时行闻知，密上一疏，说:"臣正在度假，那道奏疏实与臣无关。册立一事，圣意已定。张有德愚笨不谙大事，皇上自可决断册立之事，不要因一些小人鼓噪而影响大典。"这道密疏很快便传了出来，群臣们见申时行首鼠两端，大为气愤。给事中黄大效上疏，弹劾申时行表面上赞同群臣立朱常洛为皇储的建议，背地里却迎合皇上的心意，拖延册立一事，以邀皇恩。内阁中书黄正宾上疏，弹劾申时行排挤、陷害同僚。结果，黄大城、黄正宾两人被罢官。
然而，高压政策未能使大臣们退缩，御史邹德泳再次上疏，指斥申时行首鼠两端。申时行见群臣激愤，担心大祸临头，遂上疏辞官。神宗诏准，许他乘驿站的车马归乡。而和他同为明代谋士的徐阶就有所不同了。
徐阶满岁时，坠入枯井中，救出三日后才苏醒。五岁时，随父亲路过括苍山，从山岭上摔下去，衣服挂在树上而幸免于难，众人皆异之。徐阶考中探花(进士第三名)，被授以翰林院编修的职务。准许归乡娶妻，又丁父忧，服除后官复原职。徐阶为人短小白皙，言谈举止优雅。性颖敏，有权略，而不轻易泄漏人言。徐阶跟随王守仁门人交游，在士大夫间声誉颇佳。
在翰林院时，内阁大学士张孚敬大权在握，嘉靖帝听从张孚敬的建议，想去掉孔子的王号，同时想降低祭祀孔子的标准。嘉靖帝让大臣商议这件事情，其他大臣由于惧怕张孚敬而不敢多说什么，只有徐阶坚决反对这样做。张孚敬很生气地训斥他，徐阶据理抗争。张孚敬大怒，说:"你想背叛我。"而徐阶从容地说:"背叛生于依附。我没有依附你，何来背叛?"结果他被贬为延平府推官。在担任延平府推官期间，徐阶审理冤狱，把三百名无辜受害者放出大牢，创乡社学，捣毁淫祠，捕获为害乡间的盗贼一百二十人。后来，升迁为黄州府同知，历官浙江按察佥事、江西按察副使，治理学政。
皇太子出阁，拜司经局洗马兼翰林院侍讲。丁母忧归，服除后擢升国子祭酒，历任礼部右侍郎、吏部右侍郎。在担任吏部侍郎时，他一反吏部官员接见庶官不多说话的常规，见到下面来的官吏总是仔细询问边腹要害﹑吏治民情，所以各级官吏都很愿意和他打交道，历任尚书熊浃、唐龙、周用都非常器重他。他还知人善任，经过他推荐的官员大多是谨厚长者，包括宋景、张岳、王道、欧阳德、范鏓等人。周用去世，闻渊接任。闻渊以长辈自居，独断专行，徐阶闷闷不乐，请求出避，于是命兼翰林院学士，教习庶吉士。不久任掌院事，进升为礼部尚书。
嘉靖帝认为徐阶为官勤勉，又擅长写青词，于是召值无逸殿，与大学士张治、李本一起赏赐飞鱼服及上方珍馔、上尊无虚日。众官推荐徐阶担任吏部尚书，嘉靖帝希望他留在身边而拒绝了，加太子太保。